顆粒的形貌特征對(duì)制劑工藝和藥品質(zhì)量有重要影響，對(duì)于某些注射混懸劑藥物，F(xiàn)DA在指導(dǎo)文件中明確要求提供制劑中藥物顆粒的代表性圖像，以對(duì)顆粒的形貌進(jìn)行描述和確認(rèn)。

利用圖像導(dǎo)向拉曼光譜技術(shù)MDRS® (Morphology Directed Raman Spectroscopy) 的分析成像功能，可以掃描分散的產(chǎn)品樣品并捕獲單個(gè)顆粒的圖像，以了解顆粒的形狀和粒徑分布；拉曼光譜功能鑒別和量化化學(xué)成分，并將單個(gè)光譜與參考光譜庫(kù)進(jìn)行比較，從而在化學(xué)上識(shí)別它們。

利用Morphologi 4-ID 顆粒粒度、粒形及成分分析儀測(cè)量?jī)煞N制劑中藥物顆粒，發(fā)現(xiàn)在圓度值這一形態(tài)因子分布上具有較大差異，參比制劑中顆粒具有較高的圓整度，而仿制制劑中顆粒多呈棒狀晶體，具有很低的圓度值，這種由于采用不同的藥物結(jié)晶工藝而導(dǎo)致的晶習(xí)差異，可能會(huì)導(dǎo)致不同的藥物溶出速率。

圖1 參比制劑

圖2 仿制制劑

圖3 參比制劑（綠色）與仿制制劑（紅色）顆粒圓度值分布比較

圖3-1 仿制制劑顆粒形狀匯總

圖3-2 參比制劑顆粒形狀匯總

鼻噴劑作為典型的局部作用藥物，經(jīng)鼻噴裝置給藥至鼻腔后直接發(fā)揮藥效，到達(dá)全身血液循環(huán)的藥物水平很低，生物等效性研究的體內(nèi)PK、PD或臨床終點(diǎn)研究方法并不能準(zhǔn)確衡量藥物在作用部位的生物利用度，而體外試驗(yàn)則能更靈敏地反映藥物的局部遞藥相似性。

在FDA關(guān)于局部作用鼻噴劑的生物利用度和生物等效性研究的指導(dǎo)文件中明確指出，在滿足定性一致（Q1），定量一致（Q2）以及給藥裝置可比的前提下，可以通過(guò)一系列理化指標(biāo)（Q3）的體外試驗(yàn)對(duì)照來(lái)確定仿制藥的生物等效性。

通過(guò)Morphologi 4-ID分析，證明仿制藥鼻噴劑在體外的API粒度與粒形分布與原研制劑一致，從而獲得臨床終點(diǎn)觀察研究豁免。

圖4 Morphologi 4-ID用于分析鼻噴劑體外API粒度和粒形分布

(Source: GDUFA Regulatory Science Public Meeting, May 20 2016, Dr. Robert Lionberger, Center for Drug Evaluation and Research, FDA)

應(yīng)用Morphologi 4-ID對(duì)單抗注射劑中的微粒進(jìn)行計(jì)數(shù)和成像，并通過(guò)拉曼光譜分析確定微粒成分及其來(lái)源。

圖5 單抗注射劑中的微粒圖像以及經(jīng)拉曼分析鑒定出的成分和來(lái)源

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Morpologi 4-ID可靈活測(cè)量干粉顆粒、混懸液和濾膜上的顆粒的粒徑和形貌，并可通過(guò)拉曼光譜技術(shù)再一次測(cè)量中實(shí)現(xiàn)單個(gè)顆粒的化學(xué)識(shí)別。自動(dòng)化的SOP驅(qū)動(dòng)操作以一種簡(jiǎn)單的方式控制樣品分散、形態(tài)學(xué)和化學(xué)分析。具備如下特性和優(yōu)點(diǎn)：

• MDRS技術(shù)用于全面表征樣品顆粒的粒徑、粒形及成分特性

• 自動(dòng)測(cè)量數(shù)百或數(shù)千個(gè)顆粒的拉曼光譜，節(jié)省分析人員的寶貴時(shí)間

• 簡(jiǎn)便直觀的軟件操作

• 關(guān)聯(lián)形態(tài)特性與化學(xué)信息，提供樣品的全面了解

• 嚴(yán)格控制激光功率和采集時(shí)間，可優(yōu)化從弱拉曼散射體到熱敏物質(zhì)等各種材料的測(cè)量過(guò)程

• 21CFR第11部分軟件選項(xiàng)確保符合法規(guī)